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我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远?

借助于最先进的神经生物学研究,我们离治愈阿尔茨海默症还有多远?

63 个回答

撰文丨海德(北京大学 神经生物学博士生)
责编丨浦肯野
排版丨ahead

「阿尔茨海默病」是什么?

“有时,我能看到文字递到我眼前,但我无法触及它们。我不知道我是谁,我不知道我接下来会失去什么。"
——电影《依然爱丽丝》

如果你看过电影《依然爱丽丝》,你一定会对主角爱丽丝在短短半年里就由一名才思敏捷、骄傲优雅的语言学教授转变为了一个失语失智、行动迟缓的人这一过程印象深刻。而这一切背后的元凶,正是阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是目前世界上影响范围最大的神经退行性疾病,据世界卫生组织统计,全球约有5500万人患有阿尔茨海默病。除了大众熟知的学习记忆能力下降、抽象思维能力变差等症状外,患者还会出现定向力缺失、昼夜节律异常、精神情绪改变以及行动异常等症状。同时,异常的神经免疫反应还可能通过神经胶质细胞和补体系统等途径,加剧患者脑内病理改变,并引发淀粉样脑血管病等并发症,威胁患者的生命。统计表明,阿尔茨海默病以及其他类型的痴呆(dementia,也可译为“失智症”)已经成为了全球第七大死亡原因[1]。显然,阿尔茨海默病绝不仅仅是记不住东西这么简单,它俨然是严重危害老年人身体健康和生活质量的“恶魔”

图1 阿尔茨海默病患者的临床症状

「阿尔茨海默病」为何难以战胜?

“每个人都认识一些癌症康复者,但没有人认识一个阿尔茨海默病的康复者。”
——Dale E. Bredesen,
《终结阿尔茨海默病》

阿尔茨海默病这个名词虽然总被人们提起,然而,长久以来公众对其认识却十分片面。许多人认为,记忆力下降、行动迟缓在老年人中普遍存在,没有必要就医;更有甚者认为,老年人是因为平时不动脑子才会变得“痴呆”。并且这种污名化现象的存在,使得许多罹患阿尔茨海默病的老年人会有强烈的“病耻感”——不愿意面对现实,在早期症状出现时尝尝会选择隐瞒病情;即使在已经确诊的患者中,也有近半数的人拒绝服药或私自停药。阿尔茨海默病的诊断和治疗因此陷于困境。

另一方面,阿尔茨海默病起病隐匿,体内病理改变的发生远早于症状出现,患者很难在早期就获得明确诊断。并且,即使认知功能发生衰退,在早期仅表现为轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI),可能在记忆、语言表达、思考或者判断等方面出现问题,但仍能正常生活,其认知衰退程度介于正常衰老和更严重的痴呆之间,因此难以辨别,也带来了就诊率低的现状。上述原因使得阿尔茨海默病的早期诊断十分困难,患者也常常因此错过最佳诊疗时间。

图2 正常大脑、MCI患者大脑和AD患者大脑PET扫描成像对比

知晓率低、就诊率低和早期诊断率低无疑是制约阿尔茨海默病有效诊疗的巨大阻碍,然而,成功确诊也并不意味着患者的未来从此一片坦途

究其缘由,当前市面上仅有几种药物用于阿尔茨海默病的治疗,疗效也都极其有限,只能延缓疾病进展,不能阻碍或逆转认知功能损伤。现有药物还存在着对部分患者无效、副作用大等缺点,并且大多价格昂贵。目前,阿尔茨海默病最常见和关键的治疗方式为非药物治疗和家庭陪护,然而普通家庭根本无法负担长期治疗和陪护的开销,进一步限制了患者获得有效治疗的可能。诊疗手段的匮乏,特效药研发的瓶颈,归根结底,还是我们缺乏对阿尔茨海默病发病机制的清晰认知

目前学界认为,阿尔茨海默病患者表现出的记忆衰退、认知异常等症状,与大脑中β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积形成斑块、tau蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结、神经元丢失、轴突和突触异常等病理表现紧密相关。然而,我们并不清楚这些异常的病理表现究竟在什么样的始动因素下出现,Aβ级联反应假说和tau蛋白假说是两种受到较为广泛认可的解释。Aβ级联假说认为,Aβ单体聚集是导致阿尔茨海默病患者脑部的一系列病变的起点。Aβ来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白APP的连续切割,切割后产生的可溶性Aβ可形成具有神经毒性的Aβ寡聚物,然后逐渐在脑内聚集、沉积并形成斑块。Aβ寡聚物的形成及其异常沉积首先影响突触功能,并逐步导致tau蛋白过度磷酸化、聚集和胞内形成缠结;进而引发神经炎症,并最终导致神经退化和认知功能损伤。tau是一种微管结合蛋白,也有假说认为过度磷酸化的 tau蛋白不能与微管结合,使后者解聚,影响轴突运输功能,并且会与其他tau蛋白配对结合,在神经元中形成神经原纤维缠结,引起细胞功能障碍,导致疾病发生和患者认知功能下降。

图3 阿尔茨海默病的分子病理特征

起初,科学家们简单地认为Aβ和tau蛋白的异常就是导致阿尔茨海默病发病的罪魁祸首,只要抑制其异常聚集,清除异常聚集,就能够改善患者的认知水平。然而事情并非这么简单,一方面,在临床研究中科学家们发现,靶向上述两种蛋白的药物虽可能减轻患者的病理改变,但难以改善患者在记忆和认知功能的表现;另一方面,随着研究的不断深入,学界逐渐认识到Aβ和tau病理可能是以并行的形式独立开始,并最终相互促进加剧疾病进展。换言之,Aβ沉积的级联反应和tau蛋白异常磷酸化可能只是阿尔茨海默病复杂发病机制的部分表现。

除了上述两种假说,学界还存在中枢胆碱能假说、谷氨酸假说、金属毒性假说等多种假说,载脂蛋白E4(allele ε4 of apolipoprotein E4, ApoE ε4)多态性、感染等免疫因素也越来越多得到研究者的关注,可见阿尔茨海默病发病机制之复杂和研究之困难。遗憾的是,时至今日,科学家们还不能建立起一个完全拟合真实发生和进展的疾病模型,各种病理表现之间的相互作用也不得而知。由于对“对手”知之甚少,自然无法设计出完美的“武器”来战胜疾病,阿尔茨海默病也因此难以攻克。

失败与希望——我们离治愈「阿尔茨海默病」还有多远?

“思考从今往后该怎么做是当下最好的选择。”
——岸见一郎,《请你迷失在我身旁》

科学界对阿尔茨海默病药物研究热潮始终没有落幕,直至今日仍是如此。许多药物甚至已经进入了临床试验,但几乎没有令人振奋的消息。有些药物以抑制毒性Aβ片段产生和聚集为主要目的,大多为APP切割酶抑制剂或可以使Aβ解聚的小分子药物。例如于2013年进行Ⅲ期临床试验的γ-分泌酶抑制剂西莫司他和可以结合可溶性Aβ的小分子化合物3-氨基丙烷磺酸(tramiprosate),然而,结果却并不乐观。这两种药物均无法显著改善患者的认知功能,而且存在可能引发皮肤癌、感染等诸多副作用[2]。

还有一类药物主要靶向清除Aβ的,用单克隆抗体缓慢地降低Aβ水平。例如茄尼醇单抗和aducanumab。茄尼醇单抗在临床试验中可以改善轻度和中度阿尔茨海默病患者的认知水平,然而收益晚、治疗周期长、成本高,且对tau蛋白过度磷酸化引起的病理改变没有明显改善作用[3]。而Biogen公司的aducanumab虽于2021年被FDA批准上市,但其研发、测试过程中始终不乏质疑声音,更有许多著名科学家曾公开反对该药物上市。此外,许多疗法能够清除患者脑内的Aβ,但并未改善其认知功能,使得Aβ单抗药物甚至Aβ级联假说备受争议和质疑

上述研究虽然没有得到成功,但也给予了我们许多教训和启示。首先,靶向γ-分泌酶及其他APP切割酶的药物特异性不足,γ-分泌酶可以切割上百种底物,如果完全阻断其作用会引发剧烈的副作用。此外,仅仅依靠清除脑中异常累积的Aβ无法很好地改善患者的病理发展和认知水平。最后,在患者发病时,脑中的异常表现已经出现了很长时间,此时再进行药物干预可能为时已晚,因此收效甚微。

图4 阿尔茨海默病疾病进展与年龄相关曲线图

虽然许多临床研究遭遇失败,但人们试图攻克阿尔茨海默病的脚步却从未停歇。2016年发表在顶尖期刊《细胞》上的综述将阿尔茨海默病的进展分为“生化阶段”、“细胞阶段”和“临床阶段”三个阶段[4]。在前两个阶段,患者虽然并未表现出学习记忆和认知功能异常,但脑内已出现病理改变并逐步积累,因此这一时期或许能够成为治疗阿尔茨海默病的“窗口期”。之前失败的临床实验大多是在发病晚期(临床阶段)的患者体内进行测试,此时,包括神经元在内的大量细胞早已处在病理状态,抗Aβ疗法可能已经难以取得良好的效果。因此,尽早地对阿尔茨海默病进行诊断,开发出新的早期诊断分子标志物,在症状出现前就进行治疗干预,或许能有效地抑制疾病的发展

有些科学家还致力于通过某种方式将阿尔茨海默病“扼杀”在摇篮阶段。疾病修饰治疗(Disease-Modifying Therapy, DMT)建立在对疾病日益深入的神经生物学理解基础上,旨在通过提前干预阿尔茨海默病发病的关键步骤,抑制疾病的进展,推迟发病。与对症治疗、改善认知功能、减轻疾病症状相反,DMT致力于“跑在疾病之前”,减少疾病的发生及其进展。目前已有几个DMT相关药物被开发出来并进入了临床实验,如AN-1792、人工合成的Aβ肽段、β-分泌酶抑制剂等。然而,DMT引发的副作用也不容忽视。第一个进入Ⅱ期临床试验的主动免疫DMT疗法,就是由于引发部分患者罹患脑膜炎而被迫终止[5]。

除了治疗思路的不断拓宽,诊断技术的不断革新也为阿尔茨海默病的治愈增添了新的希望。机器学习和深度学习等技术的发展,使得依据既往的影像学检查结果,开发阿尔茨海默病的诊断新模式成为可能。目前已有研究基于大量人脑磁共振成像结果建立起相关算法,并令通过技术手段再应用于临床诊断中,可以使得对阿尔茨海默病和轻度认知障碍的诊断结果准确率分别达到99%和84%[6]。

最后,保持良好的生活习惯或许是预防阿尔茨海默病的方法之一。睡眠一直被认为与维持正常的认知功能有关,保持良好的睡眠能够使大脑得到充足的休息,而睡眠缺失则可能影响大脑皮层中突触的形成,进而影响学习、记忆等高级认知功能。近年来,饮食习惯也被证明与阿尔茨海默病相关,研究表明,坚持多摄入天然植物性食物而控制动物和高饱和脂肪食物的摄入能够降低患阿尔茨海默病的风险,即使仅适当调整饮食也有一定效果[7]。此外,空气污染、流感、金属、其他疾病等都有可能影响到大脑的正常功能,使得患上阿尔茨海默病的风险增加。

图5 一些有助于降低患阿尔茨海默病的生活习惯

总而言之,随着我们对阿尔茨海默病的认识不断深入,随着科学技术的不断发展,在未来,我们有望治愈阿尔茨海默病,还患者一个有尊严、有希望的人生。这也将是无数神经科学家奋斗终生的目标。在那之前,我们能做的大概就是加深对阿尔茨海默病的了解,避免使用“老年痴呆”等污名化的表述,给予身边老人更多的关注,尤其是他们的身心健康。同时,我们也呼吁大众加强对阿尔茨海默病患者群体的关怀,营造一个对阿尔茨海默病患者更加友好的社会环境。

封面图片:
mind.help/wp-content/up

插图来源:
图1 Alzheimer's Disease International
图2 Montagne C, et al. “3D Local Binary Pattern for PET image classification by SVM, Application to early Alzheimer disease diagnosis”//6th International Conference on Bio-Inspired Systems and Signal Processing (BIOSIGNALS 2013). 2013: 145--150.
图3 Pospich Sabrina, and Stefan Raunser. “The molecular basis of Alzheimer's plaques.” Science vol. 358,6359 (2017): 45-46.
图4 Steiner, Ana Beatriz Quintes et al. “Mild cognitive impairment and progression to dementia of Alzheimer's disease.” Revista da Associacao Medica Brasileira 63 7 (2017): 651-655.
图5 healthcentral.com/condi

参考文献:
1. World Alzheimer Report, 2021
2. Doody, Rachelle S et al. “A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease.” The New England Journal of Medicine vol. 369,4 (2013): 341-50.
3. Siemers, Eric R et al. “Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients.” Alzheimer's & Dementia: the Journal of the Alzheimer's Association vol. 12,2 (2016): 110-120.
4. Taraschenko, O D et al. “Actions of tacrine and galanthamine on histamine-N-methyltransferase.” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology vol. 27,3 (2005): 161-5.
5. De Strooper, Bart, and Eric Karran. “The Cellular Phase of Alzheimer's Disease.” Cell vol. 164,4 (2016): 603-15.
6. Jo, Taeho et al. “Deep Learning in Alzheimer's Disease: Diagnostic Classification and Prognostic Prediction Using Neuroimaging Data.” Frontiers in Aging Neuroscience vol. 11 220. 20 Aug. 2019.
7. Morris, Martha Clare et al. “MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer's disease.” Alzheimer's & Dementia: the Journal of the Alzheimer's Association vol. 11,9 (2015): 1007-14.

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已经有很多优秀博主提供了非常完美的疾病介绍,我就不多说了。从资本市场角度看,一方面投资人给予了具备阿尔茨海默症管线的制药公司AD溢价,比如渤健,另外一方面又持续怀疑各类药物的有效性,所以在不同市场阶段给予折扣……投资人也很矛盾啊,看起来解除AD隐患是人类走向长生不老的康庄大道。从商业模式上来看,AD更像是消费升级需求,类似糖尿病和NASH,因为我们活得越来越长,就会遇到神经退行的问题。

图:美国2000 - 2019疾病的死因变化统计演变

AD不是一个新问题,上世纪末就已经有药品面世,但目前已批准药物数量确实很少,而且普遍药效毒性较大。1998 - 2017年间,仅有3款新药(卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚)和1个复方药物(多奈哌齐 + 美金刚)获批。2020 - 2021,中国GV-971和美国的Aduhelm均在争议中获批。目前已获批的AD药物仅能够减缓记忆衰退,而无法阻止记忆下降或提升记忆,且仅对半数患者短期有效(6 - 12个月),药物副作用明显(呕吐、腹泻、头晕等),据估计不足8%患者服用药物。近年来,随着专利过期,已获批的药物销量逐渐下降。

AD患者在病理、细胞和症状上有清晰的标志:①病理标志:淀粉样蛋白Aβ,Tau蛋白过磷酸化;② 细胞标志:神经元退行,胶质细胞活化;③症状标志:核心表现为渐进性记忆损伤;最终的结局都是患者走向死亡。

随着科学探索的进步,归纳近年来AD药物研发逻辑,如下图所示,一般有如下四类:①清除病理标志(红);②抑制炎症(黄)(同时清除病理标志Ab);③增强神经突触可塑性(蓝),同时清除病理标志+抑制炎症;④向核心症状的上游,糖代谢异常等拓展(紫)。

图:2022年在研AD药物管线:143种药物 + 172个临床实验

以上由Jeffrey Cummings等人于2022年3月份发表在Alzheimer's and Dementia 上,回顾了目前用于治疗AD的临床试验和正在开发的药物。包含172个试验,143种药物,评估的大多数药物都是针对AD中涉及的各种生物过程的疾病缓和药物,总结了这些药物的作用机制及主要的试验特征。


内环Phase 3;中间环Phase 2;外环Phase 1;绿色区域的药物是生物制剂;紫色区域的药物是改善疾病的小分子;橙色区域的药物是针对认知增强或行为和神经精神症状的药物

数据来源:Cummings et al., 2022 Transl Res & Clinic Interv

2021年之前近20年间,各大药企强生、礼来、辉瑞、罗氏在AD药物研发中接连失败,AD药物研发成新药“坟场”。但在攻克AD的道路上,各药企继续前仆后继,目前AD领域药物开发也百花齐放,向上下游拓展。从FDA政策来看,也在释放鼓励信号。

如果我们只看目前已经进入临床三期的药物名单(如下),这一波AD药物的效果揭秘会陆续在今年年中到2027年发生(数据截至2022年1约25日,来源于clinicaltrials.gov):

AgeneBio / Cortexyme / Avanir / Axsome 都是在AD / CNS 领域的中小生物科技公司


大药厂 Otsuka / Eli Lilly / Roche 紧随其后,但市场对2020年前(包括)的这一波创新药信心不足


Gantenerumab / Solanezumab 三期已经搞了10年了


我理解AD难治的原因还是在于致病机理不清晰、不完整,如果看统计,基本上临床集中在炎症免疫、淀粉样蛋白、突触可塑性和TAU蛋白这四个角度,是否排名靠后的那些机制真的更难验证,或者甚至还有其他的原因能够更好的解释AD的运行,这些都是科学尚未提供完整答案的领域,所以我们还达不到目前可以在特定癌症领域里面的精确度和有效性,我们距离「治愈」可能还有几十年的路要走。

我的同事王冰洁博士 AliceWang@cgcvc.com 提供了大量研究和反馈,对此回答有巨大贡献,也欢迎大家交流。

2010年,那年我大四,我的外婆开始偶尔认不出我妈、忘记吃饭,在市级三甲医院神经内科确诊了阿尔茨海默病。而我那年刚好学神经病学。

当时的教材是人教版《神经病学》第六版蓝皮书。阿尔茨海默病在教材目录中占据相当靠前的位置,被归类于神经系统变性疾病这个门类之下。第六版教材对阿尔茨海默病的着墨并不多,狭小的篇幅中能看出当时人类对这个疾病的熟悉与陌生、淡定与慌张。事实上,我又去搜索了最近几个版本的神经病学教材,虽然这个疾病的重要性被提高、教材中也罗列了近年来药物开发上取得的重要成果和药理学新进展,但总体上这种感受依旧在延续。

阿尔茨海默病,熟悉且陌生

熟悉在于我们很早就定义了这个疾病(Alois Alzheimer,1906)[1],从症状体征到大脑病理切片的微观改变,描述不可谓不细致。

Alois Alzheimer和他手绘的阿尔茨海默病患者大脑病理切片
有记录的第一例阿尔茨海默病患者

后来,神经科学家们不断对这种疾病进行流行病学、影像学、医学行为学和分子生物学的深入研究,深化了对这种疾病的认知。而且制定了详细的诊断量表,规范了这种疾病的诊断(美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会,NINCDS-ADRDA,1984年制定,2011年重要修订)。

然而第六版教材对这个疾病又是陌生的——在病因那一栏只写了几个相关基因和发病机制假说:

家族性AD与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因(该基因位于21号染色体)、早老素1(presenilin1,PS1)基因早老素2(presenilin2,PS2)基因突变有关。散发AD与载脂蛋白E(apolipoprotein D,APOE)基因突变相关。

在发病机制上,教材给了当时学术界公认的两个学说[2]

β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布理论(the amyloid cascade hypothesis),认为Aβ的生成与清除平衡被打破,导致Aβ过度沉积,尤其是家族性AD三个相关基因突变均可导致这个结果,是比较有力的佐证。唐氏综合征(21三体综合征)患者有三条21号染色体,比正常人的APP基因更多,所以患者早年就会出现脑内淀粉样蛋白的累积,出现阿尔茨海默病表现。这个现象是Aβ瀑布理论的一个有力证据。

另外就是tau蛋白过度磷酸化:过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白稳定性,从而导致神经纤维缠结,破坏了神经元和突触的正常功能。

也就是说,我们目前对这个疾病发生的原因,仅仅达到了描述早期现象的程度,尚未发现引起这种早期改变的根本原因,一切都还是假说。这个疾病被描述至今已经一百多年了,我们仅仅是初窥门径而已。

淡定与慌张

再说到治疗,第六版教材则更是仅有寥寥数段。那种感觉就像《汤姆与杰瑞》中,汤姆看到被愤怒的公牛撞击躲不开了,蒙上眼睛猛吸一口烟。

书中围绕改善认知功能、控制精神症状列举了几类药物。患者的记忆是永久性被抹除,就算明天人类开发出彻底治愈阿尔茨海默病的神药,患者遗失的记忆却再也不可能恢复了。当时外婆的病在快速进展,有好几次认不出我是谁,而教材给我的答案却非常有限。那种无力感,直至今天还偶尔出现在我的梦里。

不过后来的几版神经病学教材中,阿尔茨海默病的相关篇幅明显扩增,虽然都是补救性质的药物治疗,但给人的感觉是可选的药物种类越来越多,而且还有很多正在进行临床试验的药物。更不要说还未进入临床试验的一大批筛选出来的新型药物。至少希望值是拉得更满一些了。

如果把我们面对阿尔茨海默病的淡定与慌张类比汤姆被公牛撞飞的名场面:

既然发病机制上一时间还没有很重大的理论突破(公牛怒了,而且加速冲过来了),那就在现有基础上去做药物筛选,选出一些能控制淀粉样蛋白沉积或者tau蛋白过度磷酸化的药物(汤姆寻找围栏上可能存在的缺口),或者筛选一些能够改善患者症状的药物(捂住眼,抽支烟,至少缓解一下恐惧)。

距离治愈阿尔茨海默病还有多远?

我们不妨类比慢性粒细胞白血病和伊马替尼的关系。

人类对这种白血病的描述是很早的,但是一百多年间也只是知道外周血里白细胞疯狂增多,后来发现原来造血的骨髓出了问题:

再后来发现有一类慢性髓性白血病患者染色体跟正常人不一样,后来将这种9号染色体变长而22号染色体变短的现象称为费城染色体:

费城染色体

再后来,因为分子生物学技术的进步,大家发现9号染色体的ABL和22号染色体的BCR两个基因因为染色体的畸形发生了融合,变成了ABL-BCR融合基因,这个基因甚至还能产生一种有生物学效应的蛋白质——P210。这种蛋白质有超强的酪氨酸激酶活性,可以持续激活细胞,引起细胞的不受抑制的生长,并抑制了细胞凋亡的发生,造成细胞生长失控,最终导致慢性粒细胞白血病的发生。

通过分子筛选,发现了一种编号为ST1571的小分子,可以结合到这个P210与ATP结合的位点上,抑制P210利用ATP的磷酸对下游通路进行磷酸化,从而让P210失效。后来这个ST1571成了大名鼎鼎的格列卫(Glivec),也就是《我不是药神》中的那个格列宁。

吃了药就跟正常人几乎一样,不吃,就是病情每况愈下。我们可以认为格列卫彻底治愈了费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(虽然基因没有改变)。

如果我们能够彻底搞明白阿尔茨海默病相关基因引起β淀粉样蛋白过度沉积、tau蛋白过度磷酸化的分子机制,或者发现一种能够清除β淀粉样蛋白、逆转tau蛋白磷酸化的药物,就可以像格列卫治疗慢性粒细胞白血病那样,彻底中断病情的进展,等于是彻底治愈了阿尔茨海默病(虽然失去的记忆和已经被摧毁的神经元无法恢复)。这就相当于面对快速冲过来的公牛,汤姆找到了困住他围栏的一个缺口。虽然跑出去以后公牛可能还在屁股后面追,但只要他一直能找到逃脱的路径,就可以保证活下去。

如果要修复已经失活的神经元,以彻底恢复患者的脑功能,那可能就需要神经元再生领域出现新的重大技术突破了。如果类比费城染色体阳性慢粒白血病的治疗,那就相当于全身基因改造,把ABL-BCR融合基因全部分隔开。

参考

  1. ^H. Hippius, G. Neundrfer, Dialogues in Clinical Neuroscience 2003, 5, 101–108.
  2. ^K. A. Vossel, M. C. Tartaglia, H. B. Nygaard, A. Z. Zeman, B. L. Miller, The Lancet Neurology 2017, 16, 311–322.

阿尔茨海默症(Alzheimer’S Disease,AD),也就是我们俗称的老年痴呆,是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。

研究显示,随着人类预期寿命的增加,全球每3秒就有约一人患AD,预计到2050年全球AD患者将达1.5亿[1],因此,AD成为人类亟待解决的医学问题和社会问题。

图片来源:kepuchina.cn

目前已知AD的两大病理特征:β-淀粉样蛋白(Amyloid β,简称 Aβ)沉积形成的细胞外老年斑tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)[2,3],但是至今仍未能阐明AD的病因和发病机制。

关于AD的发病,可能有以下几个因素:

目前AD药物研发情况

AD发病机制的复杂使得其新药研发几乎成为了医学领域的一个死角,多年来都没有新药获批,至今也没有能够彻底治愈的药物出现。国内GV-971的上市虽然一定程度填补了国产药物的空白,但是从全球来看,AD的新药研发仍然严峻。

目前最常用来控制疾病症状的药物有两大类[3]:

1. 胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)

主要包括三种:多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏。它们用于治疗轻、中度AD、改善认知功能和日常生活能力的疗效确切。它们的主要区别在于药代动力学特征(多奈哌齐的半衰期比其他药物长得多,每天服用一次)和剂型(卡巴拉汀可作为连续释放透皮贴剂使用),但总体疗效不同。通过评估认知表现和整体功能的分析,证实了它们对AD的症状缓解益处。然而,在最新研究中发现,该类药物对长期疾病进展没有影响。现有已有数据不支持在轻度AD中使用ChEIs。事实上,有研究发现,在早期临床阶段,ChEI可能会使认知功能恶化。

2. 兴奋性氨基酸受体(NMDA)拮抗剂

美金刚于2003年由FDA批准上市,是一种非竞争性的NMDA受体调节剂,它可以抑制谷氨酸介导的神经毒性,这种毒性是在AD过程中神经元死亡时产生的,尽管其确切的作用机制尚不清楚。其可治疗中、重度AD患者,可改善患者的认知功能、全面能力、日常生活能力。然而,与ChEI一样,药物对长期疾病进展无影响。对于轻度至中度的AD患者,疗效甚微,因此不建议将本药开给轻度AD患者。

下面两张表格显示了已终止于3期临床试验的AD疾病修饰药物(不包括ChEI和美金刚试验)和正开始3期临床试验的AD疾病修饰药物 (数据截止于2019年9月文章 on line 之前)[3]。

目前全球各大公司的研发几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行通路开发,但由于失败案例实在太多,使得研究的重点已转移到具有阳性诊断生物标志物的临床前期人群。同时,淀粉样蛋白假说受到挑战,2019年抗淀粉样蛋白3期临床试验数量明显减少。

1期和2期试验的靶点多种多样,趋势显示1期和2期试验的神经保护和抗神经炎症靶点增加。慢性进展性疾病通常需要两种或两种以上的药物来有效地减缓疾病的进展。

因此,在未来,或许可以合理地进行多靶点联合作用,即通过抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白作用、神经递质修饰、抗神经炎症和神经保护作用以及认知增强等治疗AD。

如何预防阿尔茨海默症?

阿尔茨海默患者的福音!氨基酸能帮助阿尔茨海默患者恢复记忆吗?近日,在《Cell Metabolism》发表的一项最新研究证明了这一观点[4,5]。

https://www.sohu.com/a/377917795_120051896

法国疾病神经退化实验室 (CNRS / CEA /巴黎萨克勒大学)和法国波尔多大学 (INSERM /波尔多大学)的科学家们表明,代谢途径在阿尔茨海默氏病的记忆问题中起决定性作用。研究还表明,在患有阿尔茨海默氏病的小鼠模型中,给予特定的氨基酸作为营养补充,可以恢复早期受影响的空间记忆。

大脑消耗了我们身体可利用的大部分能量。为了正常工作,神经元和周围的细胞,特别是星形胶质细胞必须协同工作。早期阿尔茨海默病的特征是这种能量代谢的减少,但直到现在我们还不知道这种缺陷是否直接导致了阿尔茨海默病的认知症状。

研究发现,在阿尔茨海默氏病小鼠模型中,星形胶质细胞对葡萄糖的使用减少会降低L-丝氨酸的产生。这种氨基酸主要是由这些脑细胞产生的,在病人体内其生物合成途径发生了改变。L-丝氨酸是D-丝氨酸的前体,已知能刺激NMDA受体,对大脑功能和记忆建立至关重要。因此,通过产生较少的L-丝氨酸,星形胶质细胞会导致这些受体的活性降低,从而改变神经元可塑性和相关的记忆能力。

3xTg-AD小鼠能量代谢改变,L-和D-丝氨酸水平下降

研究人员表示,通过提供营养的L-丝氨酸可以恢复小鼠的记忆功能。随着L-丝氨酸在记忆障碍中作用的确定和营养补充的实验效果,对开发新治疗方案将有帮助,以对抗阿尔茨海默病和其他显示代谢缺陷的疾病的早期症状,如帕金森氏症和亨廷顿氏症。由于L-丝氨酸是一种营养补充剂,该化合物应该可以通过临床对照试验在人体中的严格测试。

L-丝氨酸恢复3xTg-AD小鼠的突触可塑性和空间记忆缺陷

丝氨酸(Serine)是组成蛋白质的一种非必需氨基酸,富含于蛋类、瘦肉等,人体亦可从甘氨酸中合成丝氨酸。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢,有助于维持免疫系统。

根据以上研究结果和相关文章的报道,在日常生活中,通过以下饮食,这或许可以帮助我们预防AD的发生[6]:


撰文 | Blingbling

制版 | Matteo

参考资料:

1. Prince M. World Alzheimer Report 2015.Alzheimer’s Disease International, 2015.

2. Alzheimer's Disease: Pathogenesis, Diagnostics, and Therapeutics. Int J Nanomedicine, 2019, 14, 5541-5554. DOI: 10.2147/IJN.S200490

3. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, 2019, 179(2), 312-339. DOI: 10.1016/j.cell.2019.09.001

4. sciencedaily.com/releas

5. Impairment of Glycolysis-Derived l-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer’s Disease. Cell Metabolism, 2020; 31 (3): 503. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.004

6. Cognitive symptoms of Alzheimer’s disease: clinical management and prevention. BMJ, 2019; 367. DOI: 10.1136/bmj.l6217

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发布于 2021-07-09 16:44· 3599 次播放